Portrait, caractérisation et intérêt clinique des ARNs non codants dans le cancer du sein

Abstract

Ces dernières années, les avancées technologiques ont révélé qu’une majeure partie de notre génome est transcrit en ARNs non codants, qui sont impliqués dans de nombreuses pathologies. Dès lors, nous avons voulu, lors de cette thèse, mieux comprendre le rôle des ARNs non codants dans le cancer du sein. Dans un premier temps, nous avons étudié les micros ARNs non codants (miRs) dans un modèle cellulaire de cancer mammaire. Nous avons identifié deux miRs qui sont exprimés dans les lignées mammaires normales, mais pas dans les lignées cancéreuses. La surexpression de miR-137 entraine une diminution de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses. De plus, nous avons identifié que miR-137 cible directement la protéine histone déméthylase KDM5B et diminue son expression génique et protéique. Ensuite, nous avons cherché si d’autres histones déméthylases de la famille KDM5 pouvaient être régulées par les miRs. Nous avons découvert que KDM5C, qui est surexprimée dans les lignées mammaires cancéreuses, est une cible directe de miR-138. La surexpression de miR-138 dans les lignées tumorales diminue l’expression de KDM5C et entraine une chute de la prolifération cellulaire. Globalement, ces résultats révèlent que les miRs peuvent réguler les protéines épigénétiques KDM5 et contrôler la prolifération cellulaire. La deuxième partie de cette thèse est consacrée à un nouveau sujet de recherche pour la communauté scientifique : l’étude des longs ARNs non codants (lncRNAs). Des études pionnières révèlent que quelques lncRNAs sont impliqués dans les cancers du sein. Des milliers de lncRNAs existent, mais très peu ont été caractérisés. Dès lors, nous avons décidé d’évaluer globalement leur profil d’expression dans une large cohorte de cancers du sein. Nous avons identifié 215 lncRNAs dérégulés dans les tumeurs. Nos résultats révèlent que l’expression des lncRNAs permet de classer les cancers du sein en différents sous-types. Des analyses bioinformatiques ont permis de prédire leurs fonctions et leurs implications dans différentes voies moléculaires clés du cancer du sein telles que les voies PI3K/AKT/mTOR et MAPK. Nous avons également découvert que 210 lncRNAs sont des marqueurs pronostics indépendants du risque de rechute. Enfin, nous avons choisi deux lncRNAs que nous avons étudiés expérimentalement. Nous avons montré que lnc-KIN-2 contrôle la prolifération cellulaire en régulant l’expression des gènes GATA3 et ESR1. Ensuite, nous avons découvert que CYTOR, un lncRNA surexprimé dans les tumeurs mammaires, régule des gènes de la voie EGFR/mTOR et est requis pour la prolifération et la migration cellulaire ainsi que pour le maintien du cytosquelette et de la morphologie normale de la cellule. En démontrant l’importance biologique des ARNs non codants dans le développement des tumeurs mammaires, ces résultats laissent entrevoir la mise en lumière de nouveaux mécanismes par lesquels ces ARNs particuliers, qui ne codent pas des protéines, contribuent au processus de cancérogénèse et pourraient devenir des nouvelles cibles thérapeutiques.